GENETICA DE LA VIOLENCIA HUMANA PARTE 3

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¿Cuáles son los genes?

    Estudios de búsqueda de genes en poblaciones humanas Como se ha indicado, los estudios epidemiológicos muestran que las diferencias genéticas explican una parte sustancial de la variación en agresividad. El siguiente paso lógico es determinar la localización en el genoma humano de las variantes genéticas o alelos que influyen de forma diferencial en la conducta agresiva humana. Mientras que los métodos de la genética molecular permiten detectar variantes genéticas, se dispone de diversas tácticas estadísticas que ayudan a relacionar estas variantes genéticas con diferencias en rasgos psicológicos. Dado que todos los rasgos complejos se ven influidos por la acción conjunta de numerosos genes, el tamaño del efecto potencial de una variación en un determinado gen es pequeño (aproximadamente se espera que un solo gen explique entre un 1-4% de la varianza total en un determinado rasgo). La búsqueda de variaciones en el código genético que expliquen la varianza genética en rasgos de personalidad comenzó hace relativamente poco tiempo. Ebstein et al enumeraron algunos criterios que los investigadores deberían seguir para seleccionar un determinado polimorfismo como candidato para un estudio de asociación: ¿difieren los alelos en su acción fisiológica?, ¿se encuentra el polimorfismo en una región que codifica proteínas?, ¿la expresión del gen en cuestión afecta a una zona cerebral relevante?, ¿está el gen implicado en el funcionamiento de algún sistema de neurotransmisión? Si la respuesta a la mayor parte de estas preguntas es positiva, entonces el gen en cuestión podría ser un buen candidato para un estudio de asociación. En esta línea, y volviendo a la conducta agresiva, se ha sugerido que las diferencias individuales en el funcionamiento del sistema serotoninérgico principalmente, y en otros sistemas de neurotransmisión como el catecolaminérgico, podrían relacionarse con la etiología de la agresividad. Existe evidencia científica de que los niveles de 5-HIAA en el fluido cerebral, los cambios neuroendocrinos y los niveles de serotonina en las plaquetas y los niveles de transportador de la serotonina pueden ayudar a distinguir entre pacientes agresivos y sujetos control en muestras clínicas de adultos y niños. En consecuencia, numerosos estudios de asociación han tratado de identificar variantes genéticas específicas, relacionadas con el sistema serotoninérgico, que podrían influir en las diferencias individuales en agresividad. Por ejemplo, Haberstick et al hallaron que los niños portadores del alelo corto del gen del transportador de la serotonina mostraban niveles significativamente más altos de conducta agresiva. Otros genes candidatos propuestos, relacionados con la agresión impulsiva o trastornos caracterizados por alta agresión y el sistema serotoninérgico, han sido: el alelo 452 TYR del receptor 5-HT2A para el inicio de la agresión en la infancia, un alelo de la MAO-A para el trastorno límite de la personalidad, polimorfismos del gen del transportador de la serotonina para la agresión en niños y cocainodependientes, y el alelo de la triptófano-hidroxilasa y la agresión en general, aunque en este último caso, no en todos los estudios. Por otro lado, la expresión de un determinado gen puede depender del ambiente que un individuo experimenta, como por ejemplo la vivencia de experiencias estresantes o de acontecimientos vitales mayores. Verona et al realizaron un estudio de interacción genética-ambiente en relación con el gen del transportador de la serotonina y la conducta agresiva. Estos autores hallaron que los hombres portadores del alelo corto de este gen mostraban niveles más altos de agresividad, siempre y cuando hubieran experimentado además un determinado nivel de estrés. En contraste, los hombres y mujeres portadores del alelo largo no mostraban dicho incremento en la conducta agresiva, incluso bajo el efecto del estrés. En otras palabras, las diferencias en agresividad entre los portadores de los alelos corto y largo sólo se expresaban ante la presencia de estrés ambiental, lo que sugiere que el estrés funciona como un activador de los efectos ‘negativos’ del alelo corto. Otro gen candidato prometedor para la conducta agresiva es el de la MAO-A, un gen del cromosoma X que está implicado en la regulación de los mecanismos de la serotonina, la norepinefrina y la dopamina en el cerebro. La deficiencia en la MAO-A causada por una mutación puntual en el gen que la codifica se ha correlacionado con la agresión impulsiva en varios hombres de una familia neerlandesa. En otro trabajo se ha puesto de manifiesto que cuanto menor es la actividad de la MAO-A en regiones corticales y subcorticales, mayor es la agresión autoinformada por adultos sanos. Por otra parte, Caspi et al analizaron, en una amplia muestra de niños, el motivo por el cual ciertos individuos que son maltratados durante su niñez desarrollan conducta antisocial, mientras que otros, que también lo han sido, no lo hacen. Los resultados de su investigación mostraron que el gen de la MAO-A ejerce un efecto moderador sobre los efectos ambientales del maltrato. Los niños maltratados con altos niveles de MAO-A, expresado por el gen, eran menos propensos a desarrollar conducta antisocial que aquellos niños portadores del genotipo que proporciona niveles más bajos del enzima MAO-A. Este estudio se ha replicado en varias ocasiones, tanto en monos rhesus como en niños y mujeres adultas que padecieron abusos sexuales en la infancia. En el estudio de Kim-Cohen et al se pusieron de manifiesto los efectos moderadores del gen de la MAO-A en el desarrollo de psicopatologías tras la exposición a abuso físico, en una muestra de niños de 7 años. Un metaanálisis de los mismos autores reforzó la asociación descrita entre el maltrato y la salud mental entre los niños portadores del alelo de baja actividad de la MAO-A. Sin embargo, en otro trabajo realizado con niños y adolescentes que habían padecido maltrato no se replicó la asociación observada en los trabajos comentados. Un gran número de otros genes relacionados con los sistemas serotoninérgico y catecolaminérgico se han relacionado con un pobre control de los impulsos. A modo de ejemplo, indicar que las interacciones en las variantes genéticas de los receptores dopaminérgicos D2 y D4 pueden predecir los problemas de conducta y la conducta antisocial en chicos adolescentes. Desafortunadamente, los estudios de búsqueda de genes a menudo fracasan en la réplica de previos hallazgos de asociación. La potencia estadística es un problema generalizado en estos estudios, tanto como lo es la heterogeneidad de las muestras con respecto al diagnóstico y otras características de los participantes. Sin embargo, algunos autores sugieren que el mayor factor de confusión es la falta de control o consideración de factores ambientales. Como se ha comentado, factores ambientales como el maltrato pueden tener fuertes influencias en la expresión de determinados genes y, por tanto, en la conducta consecuente de las personas. Tanto los factores ambientales como los genéticos desempeñan un papel fundamental en el desarrollo de tendencias agresivas. Otro factor ambiental fundamental que puede precipitar episodios agresivos es la respuesta ante el estrés, pero hay diferencias individuales en el afrontamiento del estrés que vienen marcadas por la carga genética. El estudio de la interacción entre los alelos de algunos polimorfismos genéticos (como aquellos que implican a la MAO-A) y los estresores ambientales pone de manifiesto que los primeros pueden suponer un factor de protección o, por el contrario, un incremento de la vulnerabilidad a cometer abusos, un hecho que podría explicar, en parte, la variabilidad en el desarrollo de respuestas relacionadas con el maltrato.

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  Es por tanto altamente recomendable incluir la medida de potenciales efectos ambientales en futuros estudios de asociación para la conducta agresiva o violenta. En este sentido, la ‘teoría de la presión social’ considera que cuando un niño con conducta antisocial carece de factores sociales que lo ‘presionen’ o predispongan a este tipo de conducta, es más probable que se explique entonces por factores biológicos. Por el contrario, las causas sociales pueden ser más relevantes en la conducta criminal de aquellos individuos expuestos a experiencias adversas tempranas, fundamentalmente en el hogar. En este último caso, la relación entre la conducta antisocial y los factores biológicos de riesgo será más débil, ya que las causas sociales de la conducta violenta camuflan la contribución biológica. La evidencia científica para apoyar esta teoría proviene de estudios llevados a cabo en diversos campos de investigación. En el caso de la investigación genética, un estudio ya clásico indicó que la heredabilidad para el crimen en una muestra de gemelos daneses fue mayor en aquellos que provenían de un alto estatus socioeconómico y en aquellos que nacieron en el ámbito rural.

    Conclusiones

    En los últimos tiempos se está produciendo un espectacular avance en el conocimiento de las contribuciones genéticas implicadas en la conducta agresiva, violenta y antisocial, así como en la interacción de los factores genéticos con los ambientales. En el momento actual no se conocen con exactitud los mecanismos exactos por los cuales los factores genéticos contribuyen a estas conductas. Probablemente, los aspectos genéticos influyen en los factores biológicos como el arousal, los niveles hormonales y los neurotransmisores, entre otros, que a su vez afectan al comportamiento. En cualquier caso, Rebollo-Mesa, et al analizar y comprender cada uno de estos parámetros por separado es fundamental para mejorar nuestra comprensión de los mecanismos biológicos subyacentes a la conducta agresiva o violenta. Además de otros factores, un complejo mapa genético que incluye genes relacionados con diversos sistemas de neurotransmisión estaría implicado en la regulación de la agresión y la violencia. En los estudios de laboratorio, la conducta agresiva se evalúa generalmente bajo las mismas condiciones ambientales. Sin embargo, esta conducta se explica en la actualidad mediante el efecto de la interacción de diversos ambientes físicos y sociales que se encuentran en constante cambio. En este sentido, los datos empíricos ponen de manifiesto que las vías neuroquímicas implicadas en la agresión dependen de la experiencia, por lo que en diversos ambientes pueden emerger fenotipos conductuales diferentes. Todo ello sería consecuencia de la interacción entre genes y ambiente, fundamental para la comprensión y el estudio de la agresión y la violencia. Los estudios preliminares en humanos estaban focalizados en el análisis de la información clínica proveniente de personas que padecían anormalidades genéticas en los cromosomas sexuales. Estos trabajos mostraron resultados contradictorios, por lo que se toman como información adicional a los trabajos actuales llevados fundamentalmente a cabo desde la genética de la conducta, cuyo objetivo es explicar las diferencias individuales en rasgos psicológicos, atribuyéndolas a fuentes genéticas y ambientales. En el caso de la agresividad, las estimaciones sobre heredabilidad no son consistentes, por lo que se atribuye un papel fundamental a las variaciones en los factores ambientales. Por otra parte, hay que diferenciar entre la agresión persistente (que en muchas ocasiones va ligada a la patológica) y la puntual u ocasional, ya que la primera se explica fundamentalmente por factores genéticos, mientras que la segunda sería el resultado de la interacción de los genes y el ambiente. Las diferencias individuales en el funcionamiento de diversos sistemas de neurotransmisión, aunque principalmente del serotoninérgico, se han relacionado con la etiología de la agresividad y de la violencia. Uno de los genes candidatos comúnmente señalado en los diversos estudios es el de la MAO-A, ya que tanto la ausencia completa de actividad de este enzima (en animales y humanos), como su actividad incrementada dentro del rango fisiológico (en el caso de humanos), se asocian con un aumento de la conducta agresiva. Ello indica que la hipo y la hiperreactividad de la MAO-A pueden ser un factor que contribuya a una exacerbación de la agresión. Algunos factores ambientales como el maltrato y la respuesta ante el estrés tienen un efecto importante sobre la expresión de genes específicos y, consecuentemente, en la conducta agresiva de las personas. Sin embargo, es probable que existan diferencias genéticas individuales que regulen la respuesta conductual ante estos factores ambientales. Además, la interacción entre los alelos de algunos polimorfismos genéticos y los estresores ambientales indica que los primeros pueden proteger o predisponer a la comisión de abusos por parte del maltratador. En definitiva, se está progresando considerablemente en el conocimiento de los factores genéticos que pueden contribuir a la aparición y al desarrollo, e instauración como rasgo, de la violencia humana. La investigación animal es necesaria y tiene que considerarse como preliminar e informativa, permitiendo indagar en aquellos aspectos que podrían descifrar las claves genéticas más importantes. Los avances provenientes de la genética de la conducta, con el desarrollo de diversas técnicas como las relacionadas con la identificación de genes concretos y las que analizan el cerebro humano in vivo, han potenciado la realización de estudios cada vez más meticulosos y precisos. Es esencial considerar que el ambiente desempeña un papel importante en la expresión de un rasgo que tiene una determinada carga genética, por lo que su modulación, control y manipulación puede ser fundamental para la prevención y el tratamiento de los actos violentos.

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