CÉLULAS TRONCALES EMBRIONARIAS HUMANAS: Ciencia, ética y legislación

El nuevo milenio ha traído consigo avances extraordinarios en la ciencia biomédica. La secuenciación del genoma humano (así también como el conocimiento de la secuencia genómica de varias especies), el desarrollo de tecnologías para medir simultáneamente la expresión de miles de genes en un experimento y el descubrimiento de nuevas drogas y su síntesis, nos acercan significativamente a una nueva terapia de las enfermedades crónicas más importantes.

Entre estos avances se encuentra también la exitosa obtención de células troncales embrionarias humanas (CTEh) (Thomson, 1998), una línea celular que se auto renueva y que potencialmente puede dar origen a todos los tipos célulares del organismo. Estas células tienen la potencialidad de permitir la reparación permanente de órganos con fallas inyectando células funcionales sanas derivadas de ellas, lo que se conoce como medicina regenerativa. A modo de ejemplo: pacientes que han sufrido un infarto al miocardio, serían tratados no sólo para superar el infarto sino que el tejido dañado les sería regenerado. Pacientes con daño a la médula espinal podrían recibir tratamientos en base a células que podrían restaurar la función del sistema nervioso central. La restauración de la función de órganos dañados no puede alcanzarse a través de la terapia en base a drogas. La única manera de restaurar la función celular en un órgano es literalmente reemplazar las células perdidas.

¿Qué son las células troncales?

Algunos órganos de nuestro cuerpo son capaces de regenerar sus células durante toda la vida. Nosotros permanentemente perdemos y recuperamos capas de células de nuestra piel. Las células sanguíneas mueren y son reemplazadas por nuevas células originadas en la médula ósea. Las células que revisten el tracto gastrointestinal son removidas y reemplazadas por nuevas células. ¿Cuál es la fuente de estas nuevas células que repueblan la piel, la sangre o el intestino? ¿De dónde vienen estas células y cuál es el mecanismo por el cual su crecimiento y diferenciación son regulados?

La respuesta a estas preguntas está en las células troncales, definidas como células que pueden renovarse a sí mismas en su estado indiferenciado así también como diferenciarse, es decir originar células con funciones específicas. En aquellos órganos con capacidad de auto regeneración, las células troncales residentes son capaces de promover periódicamente o continuamente nuevas poblaciones de celulas funcionales, diferenciadas que pueden reemplazar  aquellas celulas perdidas por recambio fisiológico normal o incluso en algunos casos de perdidas catrastoficas por injuria o enfermedad.

La mayoría de las células troncales tienen un potencial limitado para formar sólo un tipo diferenciado de células. Por ejemplo las células hematopoiéticas pueden producir sólo células sanguíneas, las células troncales de la piel sólo células de piel, etc. La restricción del potencial de diferenciación, es característico de la mayoría de las células troncales que se han aislado. La única excepción a esta regla son las CTEh, las cuales pueden dar origen a todos los tipos celulares del cuerpo. Por esta razón las células troncales embrionarias son llamadas pluripotentes. Aunque derivan de un embrión muy temprano, ellas no son por sí solas un embrión ni pueden bajo ninguna circunstancia dar origen por sí solas a un organismo entero. Ellas no son, por esta razón totipotentes, como lo es el huevo fecundado o zigoto, formado al momento de la concepción y que forma la placenta y el embrión en el útero.

Para entender las CTEh, es necesario entender las propiedades básicas del embrión humano temprano (Fig. 1). La fecundación ocurre normalmente en el oviducto, y durante los siguientes días ocurre una serie de divisiones celulares mientras el embrión migra por el oviducto hacia el útero. Todas estas células (blastómeros) son indiferenciadas, es decir, no actúan como células diferenciadas ni están destinadas a diferenciarse en algún tipo celular particular. Cada una de ellas tiene la potencialidad de diferenciarse en cualquier tipo celular del cuerpo y aún más, los primeros ocho blastómeros tienen la potencialidad de formar cada uno de ellos un ser completo. Una característica notable de esta etapa embrionaria es su plasticidad. Si un embrión preimplantacional es separado en dos mitades, cada mitad tiene la capacidad de desarrollarse hasta término. Así mismo, si dos embriones en estado de segmentación temprana se juntan, sus blastómeros se mezclarán y darán origen a un embrión único que llega a término (Fernández e Izquierdo, 1980)

La primera diferenciación ocurre aproximadamente a los cinco días de desarrollo, cuando la capa externa de células se diferencia en un tipo celular que dará origen a células que participarán en la formación de la placenta (trofoectodermo) mientras el resto que quedó al interior da origen a un grupo celular denominado masa celular interna (MCI). La MCI mantiene la potencialidad para formar cualquier tipo celular del cuerpo y por carecer de células del trofoectodermo, -que median la implantación-, no es capaz de dar origen a un ser vivo si fuera transplantado al útero de una mujer.

Si la MCI es sacada de su ambiente embrionario normal y es cultivada en un ambiente adecuado, las células derivadas de ella pueden proliferar y autoregenerarse indefinidamente, manteniendo la potencialidad de dar origen a cualquier tipo celular. Estas células pluripotentes derivadas de la MCI son las CTEh.

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La segunda característica fundamental de las células troncales es su auto- renovación, es decir, su capacidad de dividirse dando origen a una célula hija diferenciada y otra célula hija de tipo troncal. Aquí reside la segunda diferencia entre las células troncales embrionarias y el resto de las células troncales conocidas hasta ahora. Por ejemplo, las células troncales hematopoiéticas pueden ser removidas de la médula ósea y cultivadas en el laboratorio. Bajo estas condiciones estas células con el tiempo dejan de dividirse cesando su auto-renovación. Por el contrario, las CTEh han sido cultivadas en forma continua por cerca de dos años en condiciones de laboratorio sin perder su capacidad de auto-renovarse o de diferenciarse en todos los tipos celulares del cuerpo (Amit et al., 2000).

Debido a su pluripotencialidad y su infinita capacidad de auto-regeneración, las CTEh son quizás las células más extraordinarias descubiertas y su descubrimiento ciertamente representa un hito en la biomedicina.

Aplicaciones en Biomedicina

– Estudio de la Biología del Desarrollo Humano

Por razones éticas y prácticas, no es posible estudiar rigurosamente la biología molecular del desarrollo embrionario humano. Sin embargo, las CTEh pueden ser estudiadas célula por célula o tejido por tejido. Estos estudios aumentarán nuestro entendimiento de los mecanismos moleculares del desarrollo normal permitiendo el entendimiento del desarrollo fetal anormal. Se ha aprendido mucho del estudio del desarrollo en ratón u otros embriones animales, pero aunque este constituye un buen acercamiento al desarrollo humano, éste es único.

– Identificación de Teratógenos Potenciales

Durante la gestación, la mujer está expuesta a una amplia variedad de teratógenos potenciales, compuestos que inducen anormalidades fetales. Al igual que el estudio de la biología del desarrollo humano, no existen maneras prácticas o éticas para identificar teratógenos o estudiar sus mecanismos de acción en embriones humanos. Las CTEh pueden ser usadas para identificar y estudiar toxinas ambientales o fármacos que pueden causar anormalidades en la diferenciación de estas células. Hoy en día esto se hace exponiendo animales preñados a drogas (en desarrollo) y examinando los embriones para ver posibles defectos. Nuevamente esto es sólo una aproximación al desarrollo fetal humano.

– Prueba de Toxicidad de Drogas

Ya que las CTEh pueden servir como fuente para todas las células y tejidos del cuerpo, pronto será posible desarrollar líneas de células que representan tejidos y órganos específicos para probar la toxicidad de drogas nuevas o ya existentes. El proceso de elaboración de nuevas drogas se caracteriza por el desarrollo de un compuesto que es específico y potente con respecto a una actividad determinada, sin causar efectos colaterales. El disponer de células humanas normales de corazón, piel, hígado o riñón permitirá estudiar la toxicidad del compuesto directamente sobre estas células representativas de estos órganos, antes de usarlos directamente en humanos. Al igual que con el estudio de teratógenos, actualmente sólo se usan modelos animales para predecir el efecto de una nueva droga en los seres humanos.

– Medicina regenerativa

Las CTEh podrán promover la medicina regenerativa en el futuro cercano no sólo por sus propiedades biológicas, sino también porque ellas pueden ser producidas en grandes cantidades en el laboratorio bajo condiciones estandar. Esta es una ventaja importante sobre las células progenitoras adultas extraídas desde un individuo, las cuales están presentes en bajas cantidades, son difíciles de obtener y pueden diferir en sus propiedades entre donantes.

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– Otras aplicaciones médicas

La lista de aplicaciones potenciales de estas células es larga e incluye células troncales formadoras de sangre para restaurar el sistema hematopoiético de pacientes con cáncer; fibroblastos y queratinocitos de piel que pueden ser usados para cicatrización de heridas y tratamientos de quemaduras; condrocitos o células formadoras de cartílago que podrían reemplazar cartílago de personas con osteoartritis o con artritis reumatoide.

Problemas por resolver

Actualmente se realizan grandes esfuerzos para mejorar la eficiencia del cultivo de estas células, para optimizar la obtención y purificación de células diferenciadas y para modificarlas genéticamente para aumentar su utilidad terapéutica. Por otra parte, se está determinando el patrón de expresión de genes de células troncales embrionarias humanas no diferenciadas y en sus hijas diferenciadas, para conocer cuales son los genes que controlan la diferenciación. Una vez que estos genes sean identificados, ellos podrán utilizarse eficientemente para hacer que las CTEh se diferencien en un determinado sentido para producir células terapéuticamente efectivas.

Las CTEh se autorenuevan indefinidamente en cultivo en su estado indiferenciado, pero cuando se diferencian en neuronas funcionales, células de hígado o cardiomiocitos, su capacidad replicativa se hace finita, limitando así el número de células terapéuticas que pueden producirse. Las células indiferenciadas son auto-renovables porque ellas producen la enzima telomerasa, que altera el mecanismo normal de control de la división indefinida. Sin embargo, esta enzima deja de funcionar cuando las células troncales embrionarias se diferencian, limitándose de esta manera la cantidad de células obtenerse. Se ha visto que la activación de la telomerasa en diferentes tipos celulares humanos confiere la inmortalidad replicativa a estas células (Bodnar et al., 1998). Por lo tanto, la activación del gen de la telomerasa en el proceso de producción de estas células permitirá la obtención de cantidades ilimitadas de células diferenciadas para estudios clínicos.

Otro problema por resolver se refiere al rechazo inmunológico de las células diferenciadas transplantadas. Las células troncales embrionarias contienen moléculas marcadoras en su superficie que son reconocidas por el sistema inmune, produciendo su rechazo al ser implantadas. Por lo tanto, al igual que el transplante de órganos enteros, se requieren estudios de histocompatibilidad y estrategias de inmunosupresión para evitar el rechazo de estas células.

Este problema podría ser resuelto usando la técnica de transplante nuclear utilizada exitosamente para la donación de Dolly (Wilmut et al. 1997). Dolly fue donada transplantando el núcleo de una célula diferenciada a un ovocito enucleado transfiriendo posteriormente este ovocito a una madre nodriza. Este mismo procedimiento podría realizarse usando una célula diferenciada humana (del paciente a ser tratado con terapia de transplante celular), transfiriendo este núcleo a un ovocito humano enucleado, pero en vez de transferir este ovocito para obtener preñez, obtener un blastocisto in vitro para luego cultivar las células de la MCI, obteniendo de esta manera CTEh genéticamente idénticas a la del paciente (Fig. 2). La reprogramación del núcleo de una célula diferenciada por un ovocito humano para obtener CTEh aún no ha sido demostrada.

Empresas de biotectología están explorando el uso de las técnicas de transferencia nuclear para producir células troncales embrionarias del propio paciente. Las células funcionales obtenidas de esta manera escaparán del rechazo, eliminando de esta manera la necesidad de drogas inmunosupresoras tóxicas y de los donantes de tejidos.

Células troncales embrionarias humanas y la sociedad

Estas células derivan de embriones humanos tempranos lo que, para muchas personas, implica un problema moral. Como muchas nuevas tecnologías, el desarrollo exitoso y el uso de las células para uso terapéutico humano dependerá no sólo de su seguridad y eficacia, sino también de su aceptación por la sociedad. A pesar de que algunas comisiones de bioética han sugerido normas para el desarrollo ético de las terapias basadas en estas células, el debate continúa.

Las sociedades modernas tienen el deber de elegir qué tecnologías desean apoyar para mejorar sus vidas, teniendo en cuenta los beneficios que el desarrollo de éstas signifique para la sociedad.

El argumento principal que justifica el uso de embriones en la investigación, es la promesa de reducir el sufrimiento humano. El principal argumento en contra del uso de embriones para investigación es que ellos tienen el estatus moral de personas y por lo tanto no deben ser destruídos, independiente del posible beneficio humano.

En 1994 el ‘Human Embryo Research Panel’ (HERP), rechazó la posición de que los embriones tuvieran el mismo estatus moral que las personas esto debido a la ‘ausencia de independencia de desarrollo del embrión preimplantacional, la ausencia de sensibilidad o capacidad de percepción, además del alto promedio de mortalidad natural de este estado’. Sin embargo, el panel declaró por otra parte que ‘el embrión humano justifica todas las consideraciones morales como forma en desarrollo de vida humana’.

De esta manera HERP propone una posición intermedia, por una parte no considera a los embriones como personas pero tampoco los considera como meras cosas. Considerando entonces que los embriones tienen un estatus moral intermedio, no siendo personas ni cosas, HERP propone que se debe mostrar el respeto debido por los embriones, limitando el tiempo en el cual ellos pueden ser usados para investigaciones y limitando los propósitos para los cuales ellos pueden ser usados.

En Septiembre de 1999 la National Bioethics Advisory Comisión (NBAC) de USA, evacuó su informe final, ‘Ethical Issues in Human Stem Cell Research’, en él recomienda el financiamiento federal de investigaciones dedicadas a la obtención de CTEh usando los embriones que quedan después de los tratamientos de infertilidad. Por otra parte la NBAC estipula que: ‘el consentimiento para la investigación debe ser dada por la pareja que haya decidido descartar sus embriones en vez de almacenarlos o donarlos a otra pareja; el consentimiento debe ser voluntario; no debe permitirse que los donantes designen o restrinjan los posibles receptores de los tejidos o líneas celulares derivadas de los embriones; la venta de embriones humanos debe permanecer siendo ilegal; se debe usar el mínimo número de embriones humanos para obtener la línea celular requerida; los embriones o líneas celulares importadas deben haber estado sujetas a las mismas regulaciones aplicadas al material obtenido en Estados Unidos; y aquellos que reciben CTEh deben ser informados de la fuente de origen de éstas, de manera que ellos puedan evitar hacerse cómplices, si encuentran moralmente cuestionable la técnica’.

Para los católicos la principal objeción a esta investigación está en la fuente de las CTEh: los embriones, su uso o destrucción. La obtención de las células trae consigo dos problemas: la prohibición de matar deliberadamente a una persona (al considerar a los embriones personas) y la cooperación o complicidad en acciones moralmente sancionables.

La dignidad del embrión humano ha llegado a ser el problema ético central en el debate público sobre si se debe o no continuar las investigaciones en CTEh. La pregunta entonces es si la dignidad es aplicable a un blastocisto del que sólo se utiliza la MCI para obtener células pluripotentes. Los oponentes opinan que el blastocisto debe ser tratado con la dignidad de un ser humano. Los que están a favor, hacen la distinción entre células troncales pluripotentes y el embrión totipotente. La pluripotencia entonces, exoneraría éticamente a los investigadores.

Si bien la investigación en CTEh aparece como una gran promesa, ella implica un serio cuestionamiento ético y social. El tema que ha recibido mayor publicidad es si el respeto por el inicio de la vida humana permite el uso de embriones y fetos. Si bien este es un asunto que no puede ser desechado en forma liviana, existen otros temas de política pública que deben ser considerados al momento de decidir sobre la investigación en CTEh tanto en el sector público como privado.

Fuente:

http://www.tecnovet.uchile.cl/index.php/RT/article/view/10500/10554

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